Moskito-portitaj malsanoj restas grava tutmonda publiksana problemoKreskanta rezisto de malsanvektoroj, kiel ekzemple Culex pipiens pallens, al tradiciaj insekticidoj plue pliseverigas ĉi tiun problemon. En ĉi tiu studo, serio de novaj tiofeno-izokinolinonaj hibridoj estis desegnitaj, sintezitaj kaj taksitaj kiel eblaj larvicidoj. Inter la sintezitaj kombinaĵoj, derivaĵoj 5f, 6 kaj 7 montris signifan larvicidan agadon kontraŭ Culex pipiens pallens larvoj kun LC₅₀ valoroj de 0.3, 0.1 kaj 1.85 μg/mL, respektive. Rimarkinde, ĉiuj dek du tiofeno-izokinolinonaj derivaĵoj montris signife pli altan toksecon ol la referenca organofosfata insekticido klorpirifoso (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), konfirmante la superan toksecon de ĉi tiuj kombinaĵoj. Interese, sinteza intermediato 1a (tiofena semiestero) montris la plej altan potencon (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), kaj kvankam ankoraŭ ne plene optimumigita, ĝia potenco tamen superis tiun de ĉiuj finaj derivaĵoj. Mekanismaj biologiaj studoj rivelis fortikajn simptomojn de neŭrotokseco, sugestante difektitan kolinergian funkcion. Molekula aldokiĝo kaj molekulaj dinamikaj simuladoj konfirmis ĉi tiun observadon, rivelante fortajn specifajn interagojn kun acetilkolinesterazo (AChE) kaj la nikotina acetilkolina receptoro (nAChR), sugestante eblan duoblagan mekanismon. Kalkuloj per denseca funkcia teorio (DFT) plue konfirmis la favorajn elektronikajn ecojn kaj reaktivecon de la aktivaj komponaĵoj. La struktura diverseco kaj konstante alta potenco de ĉi tiu serio de komponaĵoj povas redukti la riskon de kruc-rezisto kaj faciligi rezistanc-administradajn strategiojn per kombinaĵo aŭ kombinaĵo de komponaĵoj. Ĝenerale, ĉi tiuj rezultoj indikas, ke tiofeno-izokinolinonaj hibridoj estas promesplena opcio por la disvolviĝo de venontgeneraciaj larvicidoj celantaj neŭrofiziologiajn vojojn de insektaj vektoroj.
Moskitoj estas inter la plej efikaj vektoroj de infektaj malsanoj, disvastigante vastan gamon da danĝeraj patogenoj kaj prezentante signifan minacon al tutmonda publika sano. Specioj kiel Culex pipiens, Aedes aegypti, kaj Anopheles gambiae estas precipe konataj pro transdonado de virusoj, bakterioj kaj parazitoj, kaŭzante milionojn da infektoj kaj multajn mortojn ĉiujare. Ekzemple, Culex pipiens estas grava vektoro de arbovirusoj kiel la Okcidentnila viruso kaj la Sankta Luisa encefalita viruso, same kiel parazitaj malsanoj kiel birda malario. Lastatempaj esploroj ankaŭ montris, ke Culex pipiens ludas signifan rolon en la vektoro kaj transdono de damaĝaj bakterioj kiel Bacillus cereus kaj Staphylococcus warwickii, kiuj poluas manĝaĵojn kaj pliseverigas publikajn sanproblemojn. La alta adaptiĝemo, postvivebleco kaj rezisto de moskitoj al kontrolmetodoj malfaciligas ilian kontrolon kaj prezentas persistan minacon.
Kemiaj insekticidoj estas ŝlosila ilo en moskitkontrolo, precipe dum moskit-portitaj malsanoj. Diversaj klasoj de insekticidoj, inkluzive de piretroidoj, organofosfatoj kaj karbamatoj, estas vaste uzataj por redukti moskitpopulaciojn kaj malsantransdonon. Tamen, la ĝeneraligita kaj longdaŭra uzo de ĉi tiuj kemiaĵoj kaŭzis gravajn mediajn kaj publiksanajn zorgojn, inkluzive de ekosistema perturbo, damaĝaj efikoj sur necelitaj specioj, kaj la rapida evoluo de insekticida rezisto en moskitpopulacioj.11,12,13,14Ĉi tiu rezisto signife reduktas la efikecon de multaj tradiciaj insekticidoj, elstarigante la urĝan bezonon de novigaj kemiaj solvoj kun novaj agmekanismoj por efike kontraŭbatali ĉi tiujn evoluantajn minacojn.11,12,13,14Por trakti ĉi tiujn gravajn defiojn, esploristoj turnas sin al alternativaj strategioj kiel biokontrolo, gentekniko kaj integra vektoradministrado (IVM). Ĉi tiuj aliroj montras promeson por daŭripova, longdaŭra moskitokontrolo. Tamen, dum epidemioj kaj krizoj, kemiaj metodoj restas esencaj por rapida respondo.
Izokinolinaj alkaloidoj estas gravaj nitrogen-entenantaj heterociklaj kombinaĵoj vaste distribuitaj en la plantregno, inkluzive de familioj kiel Amarilidacoj, Rubiacoj, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae kaj Menispermaceae.30 Antaŭaj studoj konfirmis, ke izokinolinaj alkaloidoj posedas diversajn biologiajn aktivecojn kaj strukturajn trajtojn, inkluzive de insekticidaj, kontraŭdiabetaj, kontraŭtumoraj, kontraŭfungaj, kontraŭinflamaj, kontraŭbakteriaj, kontraŭparazitaj, antioksidaj, kontraŭvirusaj kaj neŭroprotektaj efikoj.
En ĉi tiu studo, la χ²-valoroj por ĉiuj kombinaĵoj estis sub la kritika sojlo, kaj la p-valoroj estis super 0,05. Ĉi tiuj rezultoj konfirmas la fidindecon de LC₅₀-taksoj kaj montras, ke probabla regreso povas efike priskribi la observitan doz-respondan rilaton. Tial, LC₅₀-valoroj kaj toksecaj indicoj (TI) kalkulitaj surbaze de la plej aktiva kombinaĵo (1a) estas tre fidindaj kaj taŭgaj por kompari toksikologiajn efikojn.
Por taksi la interagojn de 12 nove sintezitaj tiofeno-izokinolinonaj derivaĵoj kaj ilia antaŭulo 1a kun du ŝlosilaj neuronaj celoj de moskitaj - acetilkolinesterazo (AChE) kaj la nikotina acetilkolina receptoro (nAChR) - ni faris molekulan aldokiĝmodeladon. Ĉi tiuj celoj estis elektitaj surbaze de neŭrotoksaj simptomoj observitaj en larvmortanalizoj, indikante difektitan neuronalan signaladon. Krome, la struktura simileco de ĉi tiuj kombinaĵoj al organofosfatoj kaj neonikotinoidoj plue subtenas la preferatan elekton de ĉi tiuj celoj, ĉar organofosfatoj kaj neonikotinoidoj penas siajn toksajn efikojn per inhibicio de AChE kaj aktivigo de nAChR, respektive.
Krome, pluraj kombinaĵoj (inkluzive de 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, kaj 7) interagas kun SER280. SER280-restaĵoj partoprenas en formado de kristalstrukturaj konformacioj kaj estas konservitaj en la redopita konformacio de BT7. Ĉi tiu diverseco de interagaj reĝimoj elstarigas la adaptiĝemon de ĉi tiuj kombinaĵoj en la aktiva loko, kun SER280 kaj GLU359 eble servantaj kiel adaptaj ankrolokoj sub aldokiĝaj kondiĉoj. La oftaj interagoj observitaj inter sintezaj derivaĵoj kaj ŝlosilaj restaĵoj kiel GLU359 kaj SER280, kiuj estas komponantoj de la konata kataliza triado SER-HIS-GLU en homa acetilkolinesterazo (AChE), plue subtenas la hipotezon, ke ĉi tiuj kombinaĵoj povas havi potencajn inhibiciajn efikojn sur AChE per ligado al katalize gravaj lokoj.29,61,64
Rimarkinde, kombinaĵo 6 kaj ĝia antaŭulo 1a montris la plej potencan agadon kontraŭ larvoj en la bioanalizo, montrante la plej malaltajn LC₅₀-valorojn inter la kombinaĵoj en la serio. Je molekula nivelo, kombinaĵo 6 montras kritikan interagadon kun klorpirifoso ĉe la GLU359-ejo, dum kombinaĵo 1a interkovriĝas kun re-dopita BT7 per hidrogena ligo al SER280. Kaj GLU359 kaj SER280 ĉeestas en la originala kristalografia ligformo de BT7 kaj estas komponantoj de la konservita kataliza triopo de acetilkolinesterazo (SER-HIS-GLU), elstarigante la funkcian signifon de ĉi tiuj interagoj en konservado de la inhibicia agado de la kombinaĵoj (Fig. 10).
La observita simileco en liglokoj inter BT7-derivaĵoj (inkluzive de denaska kaj rekonstruita BT7) kaj klorpirifoso, precipe ĉe restaĵoj kritikaj por kataliza agado, forte sugestas komunan mekanismon de inhibicio inter ĉi tiuj kombinaĵoj. Ĝenerale, ĉi tiuj rezultoj konfirmas la signifan potencialon de tiofeno-izokinolinonaj derivaĵoj kiel tre potencaj acetilkolinesterazaj inhibitoroj pro iliaj konservitaj kaj biologie gravaj interagoj.
Forta korelacio inter la rezultoj de molekula aldokiĝo kaj la rezultoj de larva bioanalizo plue konfirmas, ke acetilkolinesterazo (AChE) kaj la nikotina acetilkolina receptoro (nAChR) estas la ĉefaj neŭrotoksaj celoj de la sintezitaj tiofeno-izokinolinonaj derivaĵoj. Kvankam la aldokiĝaj rezultoj provizas gravajn informojn pri receptoro-liganda afineco, oni devas agnoski, ke liga energio sole ne sufiĉas por plene klarigi insekticidan efikecon en vivo. Diferencoj en LC₅₀-valoroj inter kombinaĵoj kun similaj aldokiĝaj karakterizaĵoj povas ŝuldiĝi al faktoroj kiel metabola stabileco, sorbado, biohavebleco kaj distribuo en insektoj.⁶⁰,⁶⁴Tamen, la racia struktura dezajno, alta receptora afineco simulita per komputila simulado, kaj potenca biologia aktiveco forte subtenas la vidpunkton, ke AChE kaj nAChR-oj estas la ĉefaj mediaciistoj de la observita neŭrotokseco.
Konklude, la sintezitaj tiofeno-izokinolinonaj hibridoj posedas ŝlosilajn strukturajn kaj funkciajn elementojn plejparte kongruajn kun konataj neŭroaktivaj insekticidoj. Ilia kapablo efike ligi al acetilkolinesterazo (AChE) kaj nikotinaj acetilkolinaj receptoroj (nAChR-oj) per komplementaj interagaj mekanismoj elstarigas ilian potencialon kiel duoble-celaj insekticidoj. Ĉi tiu duobla mekanismo ne nur plibonigas insekticidan efikecon, sed ankaŭ provizas promesplenan strategion por superi ekzistantajn rezistajn mekanismojn, igante ĉi tiujn kombinaĵojn promesplenaj kandidatoj por la disvolviĝo de venontgeneraciaj moskito-kontrolaj agentoj.
Molekulaj dinamikaj (MD) simuladoj estas uzataj por validigi kaj plilongigi molekulajn aldokiĝajn rezultojn, provizante pli realisman kaj tempodependan takson de ligando-celo-interagoj sub fiziologie realismaj kondiĉoj. Kvankam molekula aldokiĝo povas provizi valorajn preparajn informojn pri eblaj ligpozicioj kaj afinecoj, ĝi estas statika modelo kaj ne povas konsideri receptoran flekseblecon, solventan dinamikon aŭ tempajn fluktuojn en molekulaj interagoj. Tial, MD-simuladoj estas grava komplementa metodo por taksi kompleksan stabilecon, interagan fortikecon kaj konformajn ŝanĝojn en ligandoj kaj proteinoj laŭlonge de la tempo.60,62,71
Surbaze de iliaj pli bonaj ligkapabloj al acetilkolinesterazo (AChE) kompare kun la nikotina acetilkolina receptoro (nAChR), ni elektis la gepatran molekulon 1a (kun la plej malalta LC₅₀-valoro) kaj la plej aktivan tiofeno-izokinolinan kombinaĵon 6 por molekuldinamikaj (MD) simuladoj. La celo estis taksi ĉu ilia ligformo en la aktiva loko de AChE restis stabila dum pli ol 100 ns da simulado kaj kompari ilian ligkonduton kun tiu de klorpirifoso kaj la resaltiĝinta kokristaligita AChE-inhibitoro BT7.
Molekulaj dinamikaj simuladoj inkluzivis kvadratan averaĝan devion (RMSD) por taksi la ĝeneralan kompleksan stabilecon; kvadratan averaĝan devion de fluktuoj (RMSF) por studi la flekseblecon de restaĵoj; kaj analizon de interagoj inter ligando kaj akceptanto por determini la stabilecon de hidrogenaj ligoj, hidrofobaj kontaktoj kaj jonaj interagoj (Aldonaj Datumoj). Kvankam la RMSD kaj RMSF-valoroj por ĉiuj ligandoj restis ene de stabila intervalo, indikante neniujn signifajn konformajn ŝanĝojn en la AChE-liganda komplekso (Figuro 12), ĉi tiuj parametroj sole ne sufiĉas por plene klarigi la diferencojn en ligmaso inter la kombinaĵoj.
Afiŝtempo: 15-a de decembro 2025